Konstantin Khetchoumian, PhD

Nous utilisons l’hypophyse et le système reproducteur femelle pour élucider les voies génétiques régulant le développement, le métabolisme cellulaire et l’adaptation, ainsi que les dérégulations à l’origine de pathologies telles que la maladie de Cushing. Ces problématiques sont abordées en utilisant des approches protéomiques (RIME) et génomiques (ChIPseq, ATACseq, RNAseq) sur des souris génétiquement modifiées ou des cellules en culture. Deux facteurs de transcription (FT) majeurs pour les cellules hypophysaires produisant la pro-opiomélanocortine (POMC : corticotropes et mélanotropes) ont été identifiés au laboratoire: Tpit & Pax7. Jusqu’à présent, l’expression de Tpit n’a été observée que dans les cellules POMC hypophysaires. En accord avec ce profil d’expression, l’expression de POMC est perdue dans les hypophyses des souris Tpit KO. De plus, nous avons récemment découvert que Tpit est indispensable à la maturation des cellules POMC, stimulant leur croissance, leur capacité de traduction et leur contenu en ARN total et en organelles sécrétoires. Tpit le fait en se liant directement et en stimulant l’expression des gènes Creb3l2 et XBP1, qui à leur tour ciblent et stimulent la transcription d’un grand nombre de gènes impliqués dans la régulation de la traduction et la biogenèse du réticulum endoplasmique, respectivement. D’autre part, nous avons caractérisé le rôle de Pax7 dans l’hypophyse. Il s’est avéré être un FT pionnier essentiel pour la spécification des cellules mélanotropes. De façon importante, Tpit est un cofacteur essentiel pour l’ouverture de la chromatine sur les cibles pionnières de Pax7.

En plus des problèmes des cellules POMC, les femelles Tpit KO sont stériles. Nous essayons présentement de comprendre les raisons de cette infertilité. Une recherche récente a révélé que Tpit est exprimé dans les ovocytes et les embryons précoces. La similitude entre les événements de maturation des cellules POMC et des ovocytes nous a conduit à émettre l’hypothèse que, comme dans le cas de la maturation des cellules POMC, Tpit peut être impliqué dans la maturation des ovocytes. Alternativement, ou en plus, Tpit pourrait agir sur l’ouverture de la chromatine des promoteurs qui précède l’activation du génome zygotique, comme il le fait sur les cibles pionnières de Pax7. Ces hypothèses sont actuellement investigées au laboratoire.