« La plupart des bébés nés avec une malformation congénitale décèdent au cours de leur première année de vie. Bien que de nombreuses mutations responsables de syndromes congénitaux aient été identifiées, les mécanismes sous-jacents à ces malformations restent encore peu étudiés.
Nous avons démontré que des mutations hétérozygotes affectant un composant central du spliceosome, le gène SNRPB, sont responsables du syndrome cérébrocostomandibulaire (CCMS). Les patients atteints de CCMS portent des mutations qui augmentent l’inclusion d’un exon contenant un codon de terminaison prématuré (AE2), un élément clé dans la régulation des niveaux de Snrpb. Ces patients présentent des anomalies cranio-faciales et costales dès la naissance, et 50 % d’entre eux décèdent au cours du premier mois de vie. Notre objectif est de comprendre le rôle de SNRPB dans le mésoderme paraxial, précurseur des côtes et des vertèbres. Nous avons généré plusieurs lignées de souris mutantes pour Snrpb qui développent des anomalies similaires à celles observées chez les patients atteints de CCMS. Grâce au séquençage ARN (RNAseq), nous avons identifié des gènes candidats impliqués dans le développement des côtes et des vertèbres. Notre hypothèse est que la réduction des niveaux d’acide rétinoïque (RA), un dérivé de la vitamine A, ainsi que l’épissage aberrant du modificateur de la chromatine Setd5 dans le mésoderme présomitique sont responsables des défauts des vertèbres et des côtes chez les embryons Snrpb mutants.
Nos objectifs sont :
- Déterminer l’impact de l’augmentation de l’expression du gène de catabolisme du RA, Cyp26a1.
- Identifier la contribution de l’épissage altéré de Setd5 aux anomalies des vertèbres et des côtes dans les embryons Snrpb mutants.
- Évaluer le rôle de Snrpb dans le mésoderme paraxial pour un développement normal des vertèbres et des côtes.
Notre étude permettra d’identifier des voies de signalisation communes à d’autres syndromes liés aux anomalies du spliceosome (spliceosomopathies). Bien que le CCMS soit une maladie rare, les anomalies des côtes et des vertèbres qu’il entraîne sont également présentes dans d’autres malformations congénitales peu étudiées. Nos travaux mécanistiques contribueront au développement de traitements visant à prévenir ou à réduire l’incidence de ces malformations dans la population. »
Titre du projet : Germline DNMT3A loss-of-function alters histone H3K27 methylation and causes neuronal impairments.
Chercheur principal : Serge McGraw (Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine). « Le syndrome de Tatton-Brown-Rahman (TBRS) est une maladie génétique rare causée par des mutations du gène DNMT3A. Les personnes atteintes du TBRS ont souvent une croissance excessive, un poids plus élevé et une taille de tête plus grande. Elles peuvent également présenter des difficultés d’apprentissage, une hypotonie musculaire, des problèmes cardiaques, des troubles du comportement, des problèmes de santé mentale et des traits similaires à l’autisme. Les symptômes varient largement d’un individu à l’autre. De nombreuses caractéristiques du TBRS se retrouvent également dans d’autres syndromes associés à la croissance excessive et aux troubles intellectuels, comme les syndromes de Weaver, Cohen-Gibson et Imagawa-Matsumoto. Ces syndromes pourraient partager des mécanismes communs influençant la croissance et le fonctionnement des cellules cérébrales.
L’enzyme DNMT3A joue un rôle clé dans la méthylation de l’ADN, un processus qui régule l’activité des gènes en ajoutant des marques chimiques à l’ADN. Chez les personnes atteintes du TBRS, les mutations du gène DNMT3A perturbent ce processus, entraînant une régulation anormale des gènes et provoquant les symptômes du syndrome. Bien que nous comprenions le rôle de DNMT3A, son implication précise dans les troubles neurodéveloppementaux du TBRS reste encore floue.
Pour répondre à cette question, nous avons développé un nouveau modèle dérivé de patients en reprogrammant des cellules de personnes atteintes du TBRS en cellules souches pluripotentes induites (iPSCs). Ces cellules peuvent se différencier en n’importe quel type cellulaire, y compris en organoïdes cérébraux 3D. Grâce à ces iPSCs, nous étudions comment les mutations de DNMT3A affectent la méthylation de l’ADN et les cellules du cerveau. Nous avons également développé un modèle murin du TBRS afin d’analyser plus en détail l’impact du syndrome sur les connexions et le fonctionnement des cellules cérébrales. Ce modèle offre des perspectives précieuses sur les causes neurologiques du TBRS. Notre recherche vise non seulement à approfondir notre compréhension des mécanismes moléculaires à l’origine du TBRS, mais aussi à identifier des voies biologiques communes avec d’autres syndromes de croissance excessive et de déficience intellectuelle. En étudiant l’effet des mutations de DNMT3A sur le développement et le fonctionnement du cerveau, nous espérons découvrir des mécanismes partagés avec d’autres maladies génétiques. Cette connaissance pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements ciblés pour le TBRS et des affections similaires, améliorant ainsi la qualité de vie des personnes touchées par ces troubles rares. »
